人工智能原生世界中的生物制造
本文信息来源：acrewcapital
将时间与成本效率提升 10 倍以上
作者：Kunaal Patel 和 Acrew Capital 团队
执行摘要
生物制剂的生产，从单克隆抗体到疫苗，都依赖活细胞来生产复杂的治疗性蛋白质。上游细胞培养或下游纯化中的微小变化都可能影响安全性、效力和质量，使本应是常规批次的生产变成代价高昂的失败。从开发到生产的交接（技术转移）以及从实验室到商业规模的系统性放大仍然是一个长达12个月以上的瓶颈。每一个失败的批次不仅延误了患者的用药，还会产生数百万美元的处置、根本原因分析和返工成本。
生物制剂制造每年花费超过 1200 亿美元 ，迫切需要更智能、更快、更可预测的流程。人工智能赋能的平台能够自动化技术转移协议并预测批次失败，有望使这一流程现代化——有可能将时间线缩短一个数量级，并显著降低运营开支。
为什么选择人工智能？ 最新一波的深度学习方法，即 LLMs，已经从两个方面改变了这个领域：
- 计算。 参数扩展提供了计算能力，能够以前所未有的规模摄取、清理和建模多变量的非结构化和结构化数据。
- 下一词元预测。 具体来说，每个“词元”代表制造过程中的一个离散状态，例如给定时间点的 pH 值、溶解氧读数、搅拌器速度、细胞密度或营养浓度曲线。通过将这些参数编码为时间序列，基于 Transformer 的模型可以学习状态之间的概率关系，并使用下一词元预测来预测过程漂移、预判偏差并推荐实时调整。这种方法有效地“自动完成”了最佳制造运行。
我们相信， 专注于技术转移自动化和批次失败预测的 AI 赋能过程优化/改进平台代表了一个引人注目的机会，可以通过将时间效率和成本效率提高 10 倍以上来使生物制造现代化。
问题：基本的放大挑战
生物制剂制造放大是价值 $4481 亿美元的生物制药市场中一个关键的“死亡之谷”，有前景的疗法往往因制造挑战而非功效或安全性问题而失败。与小分子药物不同，生物制剂是在活体系统中生产的，这在从实验室（5-10 升）到商业生产（2,000-20,000 升）的放大过程中带来了巨大的复杂性。经济风险巨大——设施建设成本为 $200-500 百万美元，在早期放大尝试中，产量每减半，单位成本和批次失败率就会增加：
- 流体动力学变化 ：随着生物反应器体积的增加，混合模式、剪切应力和气体传输动力学都会发生显著变化。这些物理变化直接影响细胞代谢、生长速率和蛋白质表达。
- 传热传质问题 ：大型容器的表面积与体积比不同，导致散热和营养/氧气分布曲线发生变化，这会显著改变细胞行为。
- 过程控制复杂性 ：随着规模的扩大，维持一致的 pH 值、溶解氧、温度和营养水平变得异常困难。
- 细胞系敏感性 ：用于生物制剂生产的哺乳动物细胞系对环境条件极其敏感，即使是微小的偏差也可能引发应激反应，从而改变蛋白质结构或质量。
- 生物工艺可变性 ：生命系统表现出固有的生物可变性，这种可变性在放大过程中会加剧，使得工艺重现性极具挑战性。
这导致了低效且无法规模化的最佳实践…… 传统的生物制剂放大遵循线性方法，在实验室、中试和商业规模之间存在离散步骤，从而产生了多个工艺转移点，这些点通常会发生故障。每次转移都需要进行大量的经验测试，但预测能力有限，导致技术转移和工艺验证时间长达 12-24 个月 。在小规模下有效的工艺参数，由于混合动力学、氧气传输和散热的变化，通常无法直接应用于大型容器。目前的方法严重依赖反复试验和有限的熟练科学家的专业知识，在关键的放大决策过程中实时反馈极少。CDMOs 已开始采用“横向扩展”方法来降低一次性生物反应器的成本，但这既不能解决技术转移→生产问题，也不能提供规模经济，因为这些生产线必须随生产量线性扩展。
这些传统方法导致了困扰生物制剂生产的高失败率和延长的时间线。
制造成本推动了超过1200亿美元的市场机遇……
生物制药制造领域约占生物制剂制造总成本的 1200 亿美元以上（假设制造成本利润率为 23.5%；生物制剂市场规模为 5110 亿美元 ）。
合同制造领域正经历快速增长，全球生物制药合同制造市场在 2024 年估值为 401 亿美元，预计到 2030 年将以 11.1%的复合年增长率增长（Grand View Research, 2024）。
那么，为何是现在？宏观力量推动紧迫性……
三大重要的宏观力量汇聚，为生物制药制造领域的创新创造了前所未有的机遇窗口：
1. 制药行业日益加剧的利润压力
该行业面临前所未有的利润压力，研发成本不断上升，而回报却急剧下降：
- 研发成本上升 ：2024 年，开发一种新药的平均成本已增至 22.3 亿美元以上，而研发投资的平均回报率已从 2010 年的 10.1%降至 2023 年的 4.1%（ 德勤，2024； 路透社，2018）
- 专利悬崖加速 ：主要制药公司面临的专利到期药物在 2024 年至 2030 年间销售额达 2360 亿美元，这迫切需要提高生产效率
- 定价压力 ：《通货膨胀削减法案》的医疗保险药品价格谈判条款预计将使制药公司在 2030 年前的收入减少 960 亿美元，这促使公司寻求成本效益以保护利润
2. 政策和地缘政治压力推动“近岸外包”
- 《生物安全法案》 禁止制药公司与“受关注的生物技术公司”（主要来自中国）签订合同，并设定了 2032 年的最后期限，要求美国制药公司切断与被列入名单的中国实体的联系。我们已经看到脱钩的迹象，例如药明康德剥离其在美国/英国的 CGT 治疗业务，这可能在未来几年催生新的供应链。
- 地缘政治风险 ：美国进口的 API（活性药物成分）中，约有 17% 来自中国。此外，中国还向印度（美国第五大药品进口来源国）供应了近 70% 的 API。
全球供应链的脆弱性，加上日益加剧的地缘政治紧张局势，使得制药公司迫切需要发展更具弹性、更本地化、更高效的生产能力。
3. 转向更高成本的生物制剂
制药管线中，复杂生物制剂日益占据主导地位，它们带来了独特的生产挑战：
- 市场份额不断上升 ：生物制剂目前占美国药品总支出的 46%，每年增长 12.5%，显著快于小分子药物（IQVIA, 2023）
- 生产复杂性 ：生物制剂需要专业的设施和专业知识，由于其体积（ 比小分子药物大 200-1000 倍 ）和复杂结构，生产成本比小分子药物高 10-20 倍。
- 小批量生产 ：与大规模生产的小分子不同，生物制剂通常需要更小、更专业的生产批次和精密制造技术，并对温度和环境进行严格控制
- 高价值专业产品 ：专业药物支出占 2022 年净支出的 55%，高于 2011 年的 28%，主要由自身免疫和肿瘤治疗推动持续增长（IQVIA，2023）
这种转变要求制造方法发生根本性变化，从针对大批量生产优化的传统批处理工艺转向能够在更小、高度受控的环境中处理复杂生物分子的灵活、精确工艺。
汇聚点
这三大宏观力量——利润压力、政策和地缘政治转变以及生物制剂的兴起——的汇合，为制造业创新创造了一个前所未有的机遇窗口。人工智能（工艺优化、细胞表达建模、代谢途径建模等）和机器人技术（黑灯工厂、连续制造等）在解决这一问题上提供了即时效用。
这个领域的成功秘诀可能是什么？
人工智能驱动的制造系统可以通过解决可预测性、可重复性和工艺优化的核心挑战，改变生物制剂的规模化生产。
- 人工智能平台可解决技术转让自动化和批次失败预测中的燃眉之急 ，其投资回报率可立即量化。一个关键的限制因素是数据访问 ，尤其是失败批次数据，这些数据通常是孤立的、不完整的或具有商业敏感性。
初创公司需要通过与 CDMO 或制药公司建立早期设计合作关系、创造性地使用合成数据、从相邻流程进行迁移学习以及利用任何强制要求数据共享的监管途径来克服“冷启动”问题。尽管生命科学数据生成量持续呈指数级增长，达到 EB 级别，但客户仍然难以将过程数据转化为可操作的洞察。这为那些既能在应用层操作又能随着时间推移构建专有数据集的平台创造了巨大机会。 - 市场进入策略：改进与全新。 与制药/CDMO 公司建立设计合作关系，从流程优化（改进现有工作流程）开始，再进行流程改进（全新工作流程）。
- 通过试点项目展示可衡量的经济影响的解决方案 （例如，直接成本节约超过 100 万美元，吞吐量提高超过 10%，或工艺开发时间缩短超过 30%）。
- 创始团队拥有互补背景 ，涵盖生物制造运营和人工智能/软件开发，并特别强调与 CDMO 和制药制造团队的联系（以破解市场进入策略）。
- 能够处理生物制品中多种治疗模式的公司 ，例如单克隆抗体、重组蛋白、mRNA 疫苗以及细胞或基因疗法。能够适应这些模式的不同制造要求、过程控制和质量属性的平台，将更有能力在市场增长最快、最复杂的细分领域中占据份额。
- 拥有强大“模拟”能力的公司 ，能够实现虚拟过程实验（数字孪生）和在实际实施前的模拟，因为它们能为制造商带来显著的风险降低和成本节约效益。
- 通过软硬件集成实现技术差异化 ，尤其是在将专业硬件自动化与专有 AI 模型相结合的解决方案中，这些 AI 模型通过其专有数据生成飞轮不断优化功能。
- 与现有企业竞争至关重要。艾默生、西门子和赛多利斯等现有企业提供的制造执行系统（MES）和过程分析技术（PAT）工具通常僵化、与硬件绑定，并且与现代 AI 工作流程集成不佳。它们擅长合规性和监控，但缺乏预测能力、跨流程学习能力以及整合非结构化数据（如实验室笔记或基于图像的质量控制结果）的能力。这为灵活的参与者创造了明确的空白市场，他们可以在现有基础设施之上增加智能层，而无需强制进行昂贵的系统改造。
生物制药制造规模化过程为技术驱动的颠覆带来了巨大机遇。尽管市场在采纳新方法方面历来保守，但经济压力和对制造能力的竞争正推动着前所未有的创新开放度。
勇者得福。