罕见病的危机与机遇
8VC 投身生命科学领域，旨在弥合开创性生物医学创新与现实患者护理之间的鸿沟。我们与具远见的科学家合作，已经开始将致命疾病转变为可控状况，在某些情况下甚至实现完全治愈。尽管先进诊断和疗法潜力巨大，罕见病医学仍然严重不发达。本质上，罕见病领域的未被满足需求不仅是科学或医学上的挑战，更是商业与社会激励机制的根本错位。
“罕见病”标签常常将患者推向常规医疗体系之外的道路。太多时候，这些患者连明确诊断都难以获得，更别说获得专业护理或有针对性的治疗了。许多罕见病是遗传性的，主要从出生时就影响儿童。生物学和基因医学的最新突破已经从根本上改变了可能性，把曾经无可挽回的病例转变为可操作的机会。尽管在科学上取得进展并投入了大量资源，这些努力往往在从临床试验向有需要的患者推广的过程中止步不前。
为什么会这样？大型制药公司因对下一个重磅药（例如 Ozempic）的短视追逐而受限，迟疑不决地推进针对小规模患者群体的疗法。对制药公司来说，患者数量少就意味着利润少，结果这些患者被抛在了后面。这种犹豫正是在创新本应加速之时将其阻断，凸显出需要新的商业模式和企业家远见，以把改变生命的疗法从实验室带到病床前的紧迫性。
从历史上看，生物技术融资长期由专注于通过被大型制药公司收购来快速退出的专业风险投资者主导，这些投资者回避了药物获批后将新药带给患者的艰苦工作。然而，大型制药公司却压倒性地优先考虑具有大量患者群体和稳定报销潜力的药物。因此，罕见病，尤其是超罕见病，由于患者群体小且极有可能实现一次性治愈，往往难以吸引足够的投资。
在过去二十年里，由三股交汇的力量推动，罕见病和超罕见病领域发生了结构性转变：疾病识别能力显著提升、基因医学作为治疗方式日渐成熟，以及监管框架愈发支持。全基因组测序、生物标志物发现和群体筛查的进展，既大幅增加了被识别的罕见病数量和其确诊患病率，又同时为干预明确了分子靶点。与此同时，新的基因和细胞疗法现在在技术上可以直接纠正、替换或沉默致病基因，达成传统小分子和生物制剂无法实现的效果。最后，监管机构对这一科学拐点做出回应，现代化审批通道、激励孤儿药开发并采纳以生物标志物为导向的试验设计，显著缩短了上市时间。 这些动力共同创造了一个独特的有利时刻：曾经难以处理的遗传性疾病正在变得既可诊断，又可规模化用药。
超罕见挑战
超罕见与孤儿疾病
在美国患者少于 20 万例的疾病被视为“罕见病”，而“超罕见病”通常影响更少的人群，患病率低于 5 万人中 1 例（或美国患者不到约 6,700 人）1。目前已知的罕见病和超罕见病超过 7,000 种，随着新型诊断方法的发展，这一数字还在不断增加。然而这些疾病并不罕见，合计在美国影响 2,500 万人、在全球影响 3 亿人。
《柳叶刀》2 揭示了一个严峻的现实：“大约 80%的罕见疾病有遗传原因，近 70%在儿童期发病；约 95%的罕见疾病缺乏获批治疗；准确诊断的平均时间为 4.8 年；约 30%的罕见病儿童在 5 岁前死亡。”
孤儿疾病被定义为那些缺乏以研发为主的商业公司传统支持的疾病。由于其市场规模和可获得的报销不足以吸引外部投资，孤儿疾病通常与罕见病同义。
历史上，若干因素使超罕见疾病极其充满挑战：
- 发现： 罕见疾病的发现需要医生与科学家之间的合作。超罕见疾病患者的普遍处境是死于未知病因。在更常见的适应症中，将研究与治疗结合的学术医疗中心可以努力发现根本原因，但规模较小的机构无法做到这一点。一个孩子可能在农村或社区医院去世，而无人知晓原因。
- 诊断： 由于这些疾病的患病率低，即使存在检测手段，诊断率也极低。美国推荐统一筛查表（RUSP），即美国卫生与公众服务部部长建议各州新生儿筛查项目纳入的疾病清单，仅包含 64 种情况 3，尽管全基因组测序可以检测出绝大多数罕见病。
- 审判： 招募患者进行临床试验可能耗时至极，足以让公司资金枯竭，而且进行一项标准的、样本量足够的安慰剂对照试验在实践上几乎不可能（甚至不道德）。
- TAM： 按定义，小众患者群体意味着客户稀少。像 Genzyme 这样的先驱公司通过高价定价使市场具备投资价值。但即便如此，每当新药获批，仍需大量工作才能获得适当的报销。
- 治愈性商业模式： 目前对疾病的报销模式是被动的，侧重于“治疗”而非“治愈”。终身患者的治疗方案意味着可重复的现金流，而每一次治愈实际上都会缩小总体可用市场规模（TAM）。为应对这一点，药企必须在初期收取更高的价格。这类“一次性付款”（OTP）商业模式在我们的支付方体系中难以扎根。
尽管存在这些挑战，许多科学、监管和支付方的举措已经扩大了我们应对这些疾病的能力。主要未解决的问题是市场错位，源于大型制药公司缺乏兴趣以及当前生物技术公司融资方式。
制药、生物科技与风险投资
生物技术公司很少自行将药物推向商业化，因为研发周期极长且成本高昂。在美国，从研究到食品药品监督管理局批准通常需要 12 到 15 年 4。因此，生物技术初创公司的主流模式是专注于研发，直到获得临床概念验证（POC），然后被具有强大商业运作能力且在大规模药物上市上享有较低资本成本的大制药公司收购。这一局面迫使生物技术公司迎合大制药公司的需求。
大型制药公司股票的估值基于现金流和管线潜力。品牌药物的专利期一旦到期，各药品的现金流会急剧下降，此时制药企业通常会看到产品线收入下降达 95%（先进生物制剂下降幅度较小）。当这些组织致力于填补管线中价值 10 亿至 100 亿美元以上的收入缺口时，它们无法推出峰值销售远低于 10 亿美元（且这一门槛正逐步上升到 20 亿或 30 亿美元）的产品。此外，它们的运营专长集中在开发和商业化上，而非早期发现研究。因此，制药公司通过并购生物技术公司，持续寻找具有“重磅炸弹”潜力的治疗项目，以补充产品线。
传统的生命科学风险投资通过构建并资助以被制药公司收购为目标的生物技术项目来契合这一公式。鉴于退出成本高昂，且因制药公司预算导致上行空间受限，生命科学基金必须将投资聚焦于低损失率和快速向已缴资本的分配（DPI），以实现与其他基金具有竞争力的内部收益率（IRR）。这些基金并不打算投资于需要营收和利润来实现复合增长的长期发展型公司。这种动态使它们对制药行业的并购保持高度敏感，促使传统基金及随后获得资助的生物技术公司都将注意力集中在五年时间窗口内。
未被满足的需求
生物技术、制药公司与生命科学风险投资之间相互作用带来的压力，抑制了生物技术公司在“小市场”如极罕见疾病领域开发药物，尽管已知的靶点生物学和更快的上市时间带来优势。
这对科技公司来说也是经典的创新者困境。如果“壮丽七”公司去做一款年收入“仅”为 2 亿美元的产品，也会被放弃。相反，初创公司可以专注于这些小而有价值的领域，直至达到规模。任何 SaaS 投资者都会对一家年收入 2 亿美元且毛利率达 95%的公司跃跃欲试。不幸的是，由于生物科技公司是为被收购而打造，这类结果根本不在并购的范围内。因此，尽管存在巨大的未满足患者需求和能够带来世代性治愈的机遇，药物开发却寥寥无几。
为什么是现在
识别、筛查与诊断超罕见病的进展
在过去20年里，全基因组测序的进步极大地提升了对患者罕见突变的检测和识别能力。通过将这些序列与电子健康记录和信息学技术相结合，科学家们发现了大量新的致病基因变体，既增加了已知罕见病的数量，也深化了我们的理解。推动治疗创新的生物标志物发现包括：
- 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：2004 年发现水通道蛋白 4 抗体（AQP4-IgG）作为 NMO 的特异性标志物，改变了诊断方法，并促成了近期针对 AQP4 阳性 NMOSD 获食品药品监督管理局批准的疗法 5。
- 抗 NMDA 受体脑炎： 这种自身免疫性脑炎以前未被识别（许多患者被认为是特发性精神病或病毒性脑炎）。现在可通过血液/脑脊液检查抗 NMDA 受体抗体来做出明确的诊断。
- 转甲状腺素淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）： 大约在 2016 年，一种新的核医学扫描（骨显像）被发现可以无创检测 ATTR 心脏淀粉样变性，导致诊断激增。检测的改善不仅提高了患病率数据，还创造了一个新的治疗市场，2019 年塔法莫司（首个用于 ATTR-CM 的药物）的获批以及 2024 年 Acoramidis 的获批即为例证。
更好的测序工具和其他检测手段也提高了遗传病的检出率。推荐统一筛查项目（RUSP）最初于 2005 年提出，并于 2010 年实施，对新生儿进行遗传病筛查，导致已知遗传病患病率上升了 5 倍至 60 倍。
基因医学的新型治疗方式
罕见病和超罕见病主要由单个缺陷基因引起，这意味着我们确切知道如何修复它们。如何将所需的修复“应用”到位则是全部挑战。传统的治疗方式如小分子药物和蛋白生物制剂无法实现治愈，因为它们永远无法完全重现一个缺陷基因的正常作用。
幸运的是，对于由基因驱动的疾病患者而言，我们正处于一个有利的时代。经过数十年的艰苦工作和研究，能够直接调控基因功能的基因疗法已成为可能。
- 基因添加： 该方法使用称为载体的“运输工具”将健康的基因拷贝输送到患者细胞中，以恢复缺失或突变蛋白的正常表达。 机遇 ：在过去几十年 AAV 基因治疗热潮期间，数以千计的这些载体和基因载荷被开发并表征，但只有少数进入了临床。
- 基因编辑： 这项技术修正导致疾病的患者细胞中的根本突变。 机遇 ：CRISPR 的出现推动了该领域的创新，创造出可修正几乎所有突变的工具和算法，但现行药物审批并未为这种精准医治方式设定适配机制。
- 基因敲降（敲除）： 一些罕见疾病是由实际上对患者细胞具有毒性作用的突变引起的。 机遇 ：已有经验证的工具可对人类基因组中的每个基因进行敲降/敲除配方的构建。
- 工程化细胞疗法： 首次获批于 2017 年 7，该疗法将 T 细胞从患者体内取出并进行工程改造以杀死目标癌细胞。如今，这一机制正扩展到自身免疫性疾病领域。
这种新机制的大量出现意味着这种对遗传药物的做法才刚刚成为可能。
孤儿疾病的监管顺风
鉴于罕见病的独特挑战，食品药品监督管理局在探索缩短批准与商业化时间的项目方面表现出令人耳目一新的前瞻性。在过去五年里，前生物制品评估与研究中心（CBER）负责人 Peter Marks 一直积极推动公众认知和 FDA 的使命转向承认基因革命，并加速许多遗传驱动疾病新药的审批 8,9。值得关注的项目包括 FDA 罕见病指南（2023）10、FDA 罕见病创新中心（2024）11、START 试点计划（2024）12 以及定制基因治疗联盟（BGTC）（2021）13。
历来，国会、食品药品监督管理局和患者倡导者不断改革 FDA，使监管和经济激励围绕患者展开，而非与之对立。多年来实施的项目包括罕见儿科疾病优先审评券（PRV）14，通过授予可转让的优先审评券来激励针对严重罕见儿科疾病的疗法开发。这些券将 FDA 对未来申请的审评时间缩短至 6 个月。目前市场上此类券的成交价在 1 亿至 2 亿美元之间，相当于开发新型罕见儿科药物的一笔奖励。就在 2026 年 1 月，Jazz 就以 2 亿美元达成协议，出售其因靶向脑癌药物 Modeyso 获批而获得的 PRV15。另一个重要举措是孤儿药法案（ODA）16，为罕见病药物提供 7 年美国市场独占权、费用减免和税收抵免。
最后，生物标志物方面的研究成果也正被纳入更高效的临床开发中。鉴于这些疾病可能需要数年才显现临床表现，食品药品监督管理局对那些展示因果生物标志物改善的试验持开放态度，而不是仅以传统严格的临床终点为准。这可以大幅缩短获得读出结果的时间，从而加快审批并让患者获得相应治疗。国立卫生研究院和 ARPA-H 也在支持相关项目，扩大新型生物标志物在罕见病中的应用，为试验创造额外路径。
摘要
在过去十年里，科学、技术和法规的进步使开发罕见疾病治疗更加容易。基因组测序和先进诊断等新工具帮助医生更好地识别罕见病，而基因编辑和工程化细胞疗法等前沿治疗现在能够靶向许多此类疾病的根本原因。与此同时，食品药品监督管理局已建立相关项目，加快药物审批并奖励开发罕见病治疗药物的公司，尤其是针对儿童的药物。尽管在最近的生物技术低迷期间，许多有前景的药物项目被暂时搁置，但它们仍然存在，并可能以低成本重新启动或授权。这为投资者和公司以低价获取高质量资产创造了罕见机会。像 Genzyme 和 Alexion 这样的成功案例表明，只要具备正确的科学和策略，罕见病药物可以成为价值数十亿美元的业务。
参考资料
1. Orphanet。https://www.orpha.net/。
2. The Lancet Global Health。《2024 年罕见病格局》。Lancet Glob. Health 12, e341 (2024)。
5. Hor, J. Y. 等 。视神经脊髓炎谱系疾病的流行病学及其在全球的患病率和发病率。Front. Neurol.11, 501 (2020)。
7. Maude, S. L. 等 。Tisagenlecleucel 用于儿童和青年 B 细胞淋巴母细胞白血病的治疗。N. Engl. J. Med.378, 439–448 (2018)。
8. Gottlieb, S. 关于食品药品监督管理局在推进现代基因疗法框架中的作用的说明。(2017)。
