在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的治疗版图中，CDK4/6抑制剂已经用十多年时间证明了一件事：阻断细胞周期可以成为控制肿瘤生长的有效策略。辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞博西尼和礼来的阿贝西利先后获批，将无数患者的无进展生存期显著拉长。但这套方案始终绕不开一个根本性限制——CDK4/6抑制剂作用于细胞周期机器的“执行层”，而非驱动这一机器异常运转的上游信号。在ER+乳腺癌中，cyclin D1正是那个处于更上游、更接近驱动本质的节点。它通过与视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）结合使其失活，释放E2F转录因子，推动细胞跨越G1/S检查点。

这正是Circle Pharma试图切入的裂缝。2026年9月16日，这家总部位于南旧金山的临床阶段生物制药公司宣布完成9250万美元E轮融资，由回归投资者The Column Group领投，Nextech Invest、RA Capital Management、Euclidean Capital参与，礼来公司以战略投资身份加入。据公司披露，本轮融资为超额认购。资金的核心用途明确：将公司最受关注的资产CID-165——据公司称是一种首创新药口服大环cyclin D1 RxL抑制剂——推进到早期临床开发阶段，目标适应症为ER+乳腺癌，预计2027年第一季度进入临床。

这笔融资的叙事张力不在于金额本身，而在于它所押注的一个长期被搁置的靶点，以及一种试图突破“不可成药”边界的分子形态。大环化合物在天然产物药物中并不罕见——红霉素、环孢素、雷帕霉素都是经典案例——但通过理性设计而非天然筛选来系统性地生成口服可吸收、细胞可渗透的合成大环，并以此攻击蛋白-蛋白相互作用界面，是过去十年才逐渐从概念验证走向临床实践的路径。Circle Pharma的MXMO™平台据公司披露结合了基于结构的合理药物设计与先进合成化学，目标是让大环化合物从“天然产物的偶然馈赠”变成“可工程化的药物发现工具”。这一平台能力描述同样来自公司口径，公开材料中尚无独立第三方验证。

字段 内容
公司 Circle Pharma, Inc.
轮次 E轮
金额 9250万美元
投资方 The Column Group（领投）、Nextech Invest、RA Capital Management、Euclidean Capital、Eli Lilly and Company（战略投资）
总部 South San Francisco, CA
创始人 未披露（据行业媒体报道，公司由从事合成大环细胞渗透性研究的研究人员创立，从UCSF和UCSC分拆；未经公司官网确认）
官网 https://circlepharma.com/

CID-165的靶点逻辑：在CDK4/6抑制剂的“上游”做文章

要理解CID-165的定位，需要先厘清cyclin D1与CDK4/6在细胞周期调控中的关系。Cyclin D1是CDK4/6的调节亚基，二者结合形成活性激酶复合物，磷酸化Rb蛋白。磷酸化的Rb释放E2F，启动S期基因转录。CDK4/6抑制剂的作用机制是阻止这一磷酸化事件，让Rb保持“锁定”状态。但CDK4/6抑制剂并不直接阻止cyclin D1与Rb的物理结合——它阻止的是cyclin D1-CDK4/6复合物对Rb的磷酸化。Circle Pharma的CID-165走的是另一条路：据公司披露，该分子设计为选择性破坏cyclin D1与Rb之间的蛋白-蛋白相互作用本身，使Rb不被cyclin D1结合，从而保持活性并抑制癌细胞增殖。

这一策略的潜在优势在于，它可能绕开CDK4/6抑制剂已知的某些耐药机制。在CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者中，Rb通路仍可能通过多种方式被重新激活。如果CID-165能够在cyclin D1-Rb结合层面直接切断信号输入，它有可能在CDK4/6抑制剂失效后仍保持药效，或者与CDK4/6抑制剂形成机制互补的联合方案。公司首席科学官Marie Evangelista在公司新闻稿中表示，CID-165在ER+乳腺癌临床前模型中“无论是单药还是与既有治疗联用”都显示出“稳健的活性”。需要明确的是，这是公司口径，目前尚无独立第三方验证的临床数据支持这一判断。CID-165尚未进入人体试验，所有抗肿瘤活性数据均来自临床前模型。

从已披露的临床前联用组合来看，Circle Pharma显然在有意构建一个围绕CDK4/6抑制剂现有治疗格局的“嵌入策略”：据公司披露，CID-165与CDK4/6双重抑制剂、CDK4选择性抑制剂以及内分泌治疗联用均显示出活性。这意味着公司并不打算让CID-165在临床上与CDK4/6抑制剂正面竞争，而是试图将其定位为可以叠加在现有标准治疗之上的新机制药物。这一策略的商业逻辑清晰：ER+乳腺癌的一线治疗已经被CDK4/6抑制剂加内分泌治疗牢牢占据，任何新药如果不能在联用方案中找到位置，将面临极高的临床门槛。

从CID-078到CID-165：一条管线的两次下注

Circle Pharma并非第一次在cyclin靶点上押注。公司的首个临床资产CID-078是一种双cyclin A/B RxL抑制剂，据公司称已进入I期临床试验用于实体瘤。CID-078靶向的是细胞周期中更晚阶段的cyclin A和cyclin B，与CID-165靶向的cyclin D1在细胞周期时间轴上形成前后衔接。公司在2026年AACR年会上展示了CID-078项目的临床和临床前数据，但具体数据细节在本次E轮融资的公开材料中未披露。

从管线结构来看，Circle Pharma正在构建一个覆盖细胞周期不同检查点的cyclin靶向组合。Cyclin D1主导G1期，cyclin A跨越S期和G2期，cyclin B驱动有丝分裂。如果MXMO™平台确实能够系统性地生成针对不同cyclin家族成员的选择性大环抑制剂，那么Circle Pharma的长期叙事将不局限于某一个靶点或某一个适应症，而是“用大环化合物重新定义cyclin靶向治疗”。但这一叙事目前只有CID-078的I期数据和CID-165的临床前数据作为支撑，距离验证还有相当距离。

值得注意的是，据单一行业媒体报道，CID-165在2025年底才被提名为开发候选药物，距今不到一年；该提名时间未经公司官网确认。从候选药物提名到进入临床，通常需要完成IND-enabling研究、GLP毒理学研究、制剂开发和临床试验申请等一系列工作。Circle Pharma计划在2027年第一季度启动临床，这意味着公司需要在未来约15个月内完成上述全部工作。这一时间表在行业惯例中属于紧凑但并非不可能的范围，前提是CID-165的ADME性质、毒理学特征和制剂开发均不出现重大意外。对于一个大环化合物——尤其是口服生物利用度要求较高的大环——制剂开发往往是隐藏的风险点。

礼来的战略投资：资本信号还是技术背书？

本轮融资中最值得玩味的信号来自礼来。礼来以“战略投资”身份参与E轮，而非单纯的财务投资。据单一行业媒体报道，Circle Pharma与礼来此前已有合作关系，签署协议利用礼来的TuneLab平台增强其人工智能和机器学习能力；该合作细节未经公司官网确认。但礼来在本轮融资中的参与本身是一个可验证的事实。

礼来在CDK4/6抑制剂领域拥有阿贝西利——这是目前唯一获批用于早期乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂，也是ER+乳腺癌治疗领域的重要玩家。礼来对Circle Pharma的投资可以从两个角度解读：一方面，这是大型制药公司对cyclin D1直接靶向策略的技术兴趣信号；另一方面，礼来在CDK4/6抑制剂领域拥有巨大的商业利益，投资一个可能与其现有产品形成互补或竞争关系的新机制药物，本身就带有战略对冲的意味。如果CID-165的临床数据支持其与CDK4/6抑制剂联用，礼来可以顺势将阿贝西利与CID-165的组合纳入其乳腺癌管线的长期布局；如果CID-165最终证明可以替代CDK4/6抑制剂，礼来也通过股权投资保留了对这一潜在颠覆性资产的影响力。

从资本结构来看，本轮融资的投资者组合与2024年D轮高度重叠。D轮同样由The Column Group领投，Nextech Invest和Euclidean Capital参与。E轮新增了RA Capital Management和礼来。The Column Group作为连续两轮的领投方，其对Circle Pharma的承诺深度值得关注。在生物技术融资环境整体收紧的背景下，一家尚未有临床数据读出、核心资产距离临床还有一年多时间的公司能够完成超额认购的E轮，说明现有投资者对其平台价值和管线逻辑的认可度较高。

大环药物的产业化约束：平台叙事与分子现实之间

Circle Pharma的MXMO™平台据公司披露能够创造“内在细胞可渗透和口服生物可利用”的大环化合物，针对“历史上难以成药的靶点”。这一表述需要放在大环药物研发的真实产业语境中审视。大环化合物的优势在于其较大的分子表面积可以覆盖蛋白-蛋白相互作用界面，同时其构象约束性可以降低结合熵损失，提高亲和力和选择性。但大环化合物的系统性挑战同样显著：分子量通常超出传统小分子的“类药五规则”范围，细胞渗透性和口服吸收往往不理想，合成复杂度高，规模化生产成本远高于线性小分子。

Circle Pharma声称MXMO™平台“克服了大环药物开发中的关键挑战”，但这一说法目前只有CID-078进入I期临床这一事实作为间接支撑。CID-078的人体药代动力学数据尚未公开，其口服生物利用度在人体中的实际表现也未披露。CID-165作为第二个进入临床前开发的大环分子，其口服生物利用度数据同样未公开。从已披露的信息来看，公司称CID-165是“口服生物可利用”的，但这一表述的验证标准——是临床前动物模型中的口服吸收数据，还是人体试验中的实际暴露量——在公开材料中未明确。在药物开发中，“口服生物可利用”在不同阶段有不同的含义，临床前数据与人体数据之间可能存在显著落差。该“口服生物可利用”为公司口径，尚无独立第三方验证。

另一个产业化约束来自合成化学。大环化合物的合成通常需要多步线性或汇聚式合成路线，涉及大环化反应的关键步骤。如果CID-165的合成路线过于复杂或产率过低，将直接影响其临床供药能力和未来的商业化成本。Circle Pharma未披露CID-165的合成路线、产率或成本信息。对于一家临床阶段公司而言，这并不罕见——合成工艺优化通常是在临床开发后期才成为重点——但如果CID-165的临床数据支持其进入注册研究，合成可放大性将迅速从后台问题变成前台瓶颈。

竞争格局：一个尚未被占据的靶点，但替代方案环伺

在cyclin D1直接靶向领域，Circle Pharma目前处于相对独特的位置。据公开信息，尚无其他公司披露过进入临床阶段的cyclin D1-Rb蛋白-蛋白相互作用抑制剂。这一判断的检索边界为：截至本次E轮融资公开材料采集时点，基于公司官网新闻稿、Business Wire及allsci.com等公开来源；未对全球临床试验注册库进行逐库检索，因此不能排除存在未在上述来源中披露的临床阶段竞品。这一靶点的“不可成药”历史使得竞争格局相对空旷。但空旷并不意味着没有竞争压力。CID-165的临床价值最终需要在与现有治疗方案的比较中证明，而这些替代方案正在快速演进。

最直接的竞争来自CDK4/6抑制剂本身。阿贝西利、瑞博西尼和哌柏西利已经在ER+乳腺癌中建立了深厚的临床证据基础。如果CID-165的临床数据不能证明其在CDK4/6抑制剂之上提供额外获益——无论是疗效提升、耐药克服还是安全性改善——其临床定位将面临质疑。此外，新一代CDK抑制剂正在开发中，包括CDK4选择性抑制剂和CDK2抑制剂。CDK4选择性抑制剂试图通过减少对CDK6的抑制来降低骨髓毒性，而CDK2抑制剂则瞄准CDK4/6抑制剂耐药后cyclin E-CDK2通路的代偿性激活。Circle Pharma在临床前研究中将CID-165与CDK4选择性抑制剂联用，显示公司对这一竞争动态有清醒认识。

更上游的竞争来自ER降解剂和新型内分泌治疗。ER+乳腺癌的治疗逻辑正在从“抑制雌激素信号”向“降解雌激素受体”演进。如果ER降解剂能够在更大比例的患者中实现深度且持久的通路阻断，cyclin D1作为ER下游效应器的治疗价值可能被部分削弱。当然，cyclin D1的失调在部分ER+乳腺癌中可能已经不完全依赖ER信号，这使得直接靶向cyclin D1在ER降解剂耐药后仍可能有其空间。但这一假设需要临床数据来验证。

从已披露的临床前联用数据来看，Circle Pharma的策略是将CID-165嵌入现有治疗格局而非颠覆它。这一策略降低了临床开发的风险，但也限制了CID-165的潜在市场天花板。如果CID-165最终只能作为CDK4/6抑制剂的“加用药物”获批，其商业价值将取决于联用方案相对于单药方案的增量获益大小，以及支付方是否愿意为这一增量买单。需要指出的是，目前公开材料未提供CID-165与已上市CDK4/6抑制剂在相同模型体系下的头对头疗效、安全性和耐药克服数据，因此无法进行量化竞品比较；

资金用途与临床验证路径：9250万美元能走多远

Circle Pharma明确表示，E轮资金将用于“推进CID-165通过早期临床开发”，同时支持更广泛的cyclin靶向大环化合物管线。按照行业惯例，9250万美元对于一家需要同时推进多个临床前和临床项目的生物技术公司而言，大约可以支撑18到24个月的运营。这一估算为编辑基于生物技术行业常见研发与运营成本的推测，并非公司披露口径。如果CID-165按计划在2027年第一季度进入临床，这笔资金应该足以覆盖I期剂量爬坡研究的启动和初步数据读出。但I期研究完成后的后续开发——包括扩展队列、II期概念验证研究——将需要额外融资。

据单一行业媒体报道，公司总融资额已超过2.12亿美元；该数字未经公司官网确认。如果属实，Circle Pharma的资本效率将面临审视：一家成立多年、总融资超过2亿美元的公司，目前最领先的临床资产仍处于I期，核心资产距离临床还有一年多。这在生物技术行业中并非异常——大环药物开发的周期和成本天然高于传统小分子——但投资者最终需要用临床数据来评估这一资本投入的回报前景。

CID-165的临床验证路径存在几个关键节点。首先是I期剂量爬坡研究中的安全性和耐受性数据。如果CID-165在人体中显示出与CDK4/6抑制剂类似的骨髓抑制毒性，其作为联用药物的可行性将受到限制。其次是药代动力学数据，特别是口服生物利用度在人体中的实际表现。大环化合物的口服吸收在动物模型和人体之间可能存在显著差异，这一差异只有在人体数据中才能确认。第三是早期疗效信号。I期研究通常不以疗效为主要终点，但如果CID-165在ER+乳腺癌患者中显示出任何单药活性信号——即使是肿瘤缩小或生物标志物变化——都将显著增强投资者信心。

从已披露的信息来看，Circle Pharma尚未公布CID-165的I期试验设计细节，包括起始剂量、爬坡方案、入组标准和主要终点。这些细节将决定CID-165的临床开发速度和数据读出时间表。如果公司选择在I期研究中纳入生物标志物分析——例如Rb磷酸化水平或cyclin D1-Rb结合状态的检测——将有助于早期验证机制假设。但公司未披露是否计划在I期中纳入此类分析。

风险与待验证假设：平台叙事需要临床数据来兑现

Circle Pharma的核心叙事建立在两个尚未被验证的假设之上。第一个假设是：直接破坏cyclin D1-Rb相互作用可以在人体中产生与CDK4/6抑制剂不同的、具有临床意义的抗肿瘤效果。这一假设的生物学基础扎实——cyclin D1在ER+乳腺癌中的驱动作用有大量文献支持——但从生物学机制到临床获益之间的转化鸿沟，正是无数失败药物的葬身之地。第二个假设是：MXMO™平台生成的大环化合物可以在人体中实现口服生物利用度和靶点结合能力。CID-078的I期数据是这一假设的第一个检验点，但公司尚未公布相关数据。

从已披露的CID-165临床前数据与CDK4/6抑制剂联用活性来看，这意味着CID-165的临床开发路径很可能涉及联用试验。联用试验的复杂性——包括剂量探索、毒性管理和监管沟通——远高于单药试验。如果CID-165与CDK4/6抑制剂联用时出现叠加的骨髓抑制或其他剂量限制性毒性，公司可能需要重新设计试验方案或调整开发策略。这一风险在目前公开材料中未被讨论，但它是CID-165临床开发中最可能出现的“意外”之一。

另一个待验证的问题是CID-165的选择性。Cyclin D1与cyclin D2和cyclin D3在结构和功能上高度相似，三者都与CDK4/6结合并磷酸化Rb。如果CID-165对cyclin D1的选择性不足，可能导致对正常组织中cyclin D2/D3功能的干扰，引发额外毒性。公司称CID-165“选择性破坏cyclin D1与Rb的相互作用”，但选择性数据的具体细节未在公开材料中披露。在缺乏独立验证的情况下，这一选择性声明只能作为公司口径看待。

从编辑分析的角度看，Circle Pharma面临的核心张力在于：其平台叙事和管线逻辑在生物学层面具有内在一致性，但所有关键验证节点都尚未到来。CID-078的I期数据是第一个可检验的里程碑，CID-165的IND-enabling研究和I期启动是第二个，CID-165的早期临床数据是第三个。每一个节点的数据质量都将直接影响公司后续融资的定价和可行性。在生物技术资本市场对临床数据日益挑剔的环境下，Circle Pharma没有太多容错空间。上述分析基于已披露的产品与融资用途，不代表相关结果已经实现。

验证边界与可复核指标

本文涉及的“首个、唯一、最大、领先”、订单、出货、性能等表述，如无另行说明，均是公司、创始人或投资方在现有公开材料中的披露口径；RecodeX未在本次采集材料中找到独立审计或第三方测试结论，因而不将其视为已经独立确认的事实。文中的产业协同、竞争位置和商业路径属于基于已披露产品与融资用途的编辑分析，不代表相关结果已经实现。

  • 技术侧应核验第三方测试条件、样本规模、良率、稳定性及与可比方案一致口径的结果；
  • 商业侧应核验去重后的付费客户、可执行合同、收入确认、复购率以及订单转化；
  • 资本与产业协同应以工商股权、关联交易、联合开发、采购或量产文件为准。

RecodeX 极客视：Circle Pharma的故事本质上是一场关于“不可成药”靶点的长期对赌。大环化合物作为药物发现工具的潜力已经被天然产物反复证明，但将这一潜力转化为可工程化、可口服、可规模化的药物平台，需要跨越的不仅是化学合成的门槛，更是临床验证的漫长隧道。CID-165的临床前数据提供了足够的生物学合理性，但合理性不等于可转化性。在2027年第一季度之前，Circle Pharma需要完成从候选药物到临床试验的全部准备工作；在那之后，它需要用人体验证数据来证明，直接靶向cyclin D1确实能做出CDK4/6抑制剂做不到的事情。礼来的战略投资为这一叙事增添了产业背书，但背书不能替代数据。对于一家总融资超过2亿美元、核心资产尚未进入临床的公司而言，时间窗口正在收窄，而验证成本只会越来越高。